Um sinal clínico com resultados discordantes
O ensaio randomizado e controlado por placebo de Aran et al. (2021), com extratos de cannabis em transtorno do espectro autista (TEA), teve um desfecho co-primário favorável e outro sem diferença; os próprios autores classificaram a evidência de eficácia como “mista e insuficiente”. Essa leitura delimita o valor clínico dos resultados sem descartar a relevância de investigar formulações canabinoides no TEA.
Desenho do ensaio randomizado
Aran et al. (2021) conduziram um ECR de prova de conceito, duplo-cego, em centro único (Shaare Zedek Medical Center, Jerusalém), com 150 participantes de 5 a 21 anos, diagnóstico de TEA pelo DSM-5 confirmado por ADOS-2 e problemas de comportamento de grau moderado ou maior (CGI-S ≥ 4). A randomização 1:1:1 alocou placebo, extrato integral de cannabis com CBD e THC na razão 20:1 ou CBD e THC purificados na mesma razão, todos por via oral, durante 12 semanas.
O protocolo previa washout de 4 semanas e crossover predeterminado, mas a análise preliminar encontrou efeito de ordem: a mudança em relação ao basal foi maior no primeiro período, compatível com efeito placebo inicial mais forte. Por isso, a comparação de eficácia entre grupos ficou restrita às primeiras 12 semanas. Dos 50 participantes inicialmente alocados a cada sequência, 44 completaram o estudo: perda global de 12%, não uma taxa de interrupção atribuível a eventos adversos.
Magnitude dos desfechos
No HSQ-ASD, desfecho primário, a mediana de variação do escore total foi de −1,1 com extrato integral (n = 40), −0,7 com canabinoides purificados (n = 42) e −0,5 com placebo (n = 39), sem diferença entre extrato e placebo (p = 0,575). O outro desfecho co-primário, a CGI-I com âncoras de comportamento disruptivo, foi favorável: 49% dos 45 participantes no extrato integral ficaram muito ou muitíssimo melhorados, contra 21% dos 47 no placebo (p = 0,005). Com canabinoides purificados, 38% de 45 responderam, sem diferença significativa frente ao placebo (p = 0,08).
Entre os secundários, o escore total do APSI não diferiu entre os grupos (mediana de −5,4 com extrato integral contra −1,5 com placebo; p = 0,502). A SRS-2 melhorou 14,9 pontos na mediana com extrato integral (n = 34) contra 3,6 com placebo (n = 36; p = 0,009). Esse sinal favorável é secundário e vem de amostras reduzidas, pois os questionários padronizados continham muitos itens inaplicáveis para participantes de menor funcionalidade, o que gerou escores inválidos e menor poder estatístico. A amplitude de idade e de nível funcional, a ausência de dados farmacocinéticos e a falta de avaliação genética e de quociente de inteligência completam as limitações declaradas.
Segurança e critérios de exclusão
Os eventos adversos comuns foram tabulados por período de tratamento, com denominadores de 95 (extrato integral), 93 (purificados) e 94 (placebo). A sonolência ocorreu em 27%, 24% e 7,5%, respectivamente (p < 0,001 para canabinoides contra placebo), a redução do apetite em 24%, 22% e 15% (p = 0,157) e a perda de peso em 12%, 13% e 4% (p = 0,053). Nenhum desses eventos foi classificado como severo na tabela; a sonolência moderada apareceu em 7% e 5,5% dos períodos com canabinoides e em nenhum com placebo.
Eventos leves foram relatados em 89, 79 e 78 participantes nos braços extrato integral, purificados e placebo, e eventos moderados em 44, 45 e 26. Não houve eventos de intensidade severa ou eventos sérios atribuídos ao tratamento; seis participantes tiveram um evento sério sem relação com ele. Esses números valem para uma população selecionada: o ensaio excluiu quem tinha história de transtorno psicótico, uso prévio de canabinoides, condição cardíaca, hepática, renal ou hematológica que afetasse a participação ou predispusesse a eventos graves, e mudanças de tratamento nas 4 semanas anteriores. Critérios de exclusão não são uma lista de contraindicações gerais.
Estudo observacional israelense
Barchel et al. (publicado em 2019, no volume de 2018) acompanharam prospectivamente 53 participantes com TEA usando óleo oral com CBD e THC, por mediana de 66 dias. Pelos relatos parentais, autoagressão e crises de raiva melhoraram em 67,6% de 34 participantes e pioraram em 8,8%; a comparação exploratória com tratamentos descritos na literatura não foi significativa (p = 0,063). Sonolência e alterações do apetite foram frequentes e leves. Cinco famílias interromperam o seguimento; duas relataram ineficácia e pararam o tratamento. Não havia controle nem instrumento objetivo: o desenho não permite atribuir causalidade à melhora.
Comentário de farmacologia clínica
Aragão et al. publicaram um comentário, disponibilizado on-line em 2025 e incluído no volume de 2026 do British Journal of Clinical Pharmacology, sem dados primários, sobre prioridades para desenhos futuros com CBD no TEA. Os autores recomendam ancorar desfechos primários em instrumentos sensíveis a intervenções de curto prazo, como ABC-I ou CGI-I, em vez de escalas diagnósticas como o ADOS-2. Também afirmam que dados humanos sugerem curva dose-resposta em U invertido para certos desfechos neurocomportamentais, o que pesa contra a transposição direta de tetos de dose usados em epilepsia.
O comentário de Aragão et al. descreve o CBD como inibidor de CYP3A4 e CYP2C19 e observa que medicações comuns no TEA, como antipsicóticos e anticonvulsivantes, podem alterar sua exposição; o próprio CBD também pode inibir o metabolismo desses fármacos, elevando concentrações e eventos adversos que se confundem com sinais de eficácia ou tolerabilidade. No ECR de Aran et al. (2021), os medicamentos concomitantes foram registrados, mas sem poder estatístico para detectar efeito sobre resposta ou eventos adversos, e não houve dosagem farmacocinética nem exames de enzimas hepáticas e hemograma, de modo que interações e farmacocinética não foram avaliadas no ensaio.
A classificação da evidência ajuda a separar esses desenhos; a análise sobre heterogeneidade e leitura clínica aprofunda a comparação entre formulações e populações.